物語は日本の架空の都市である御崎市を中心に展開するもので、灼眼のシャナでは、現実と同様の性質をもつ「この世」と架空の異世界“紅世”（ぐぜ）とが設定されています。“紅世”から渡り来た住人“紅世の徒”は、人知れずこの世に存在するための根源的なエネルギー“存在の力”を人間から奪います（喰らう）。喰われた人間は元々いない存在になり、人間を喰らうことで得た“存在の力”を使って“徒”は本来起こるはずのない出来事を引き起こします（自在式・自在法の利用）。“徒”の中でも強い力を持つ“王”たちの一部は、こうして生まれた存在の欠落や矛盾が世界のバランスを崩し、いつか決定的な破滅が起きることを危惧して人間と契約を交わし、フレイムヘイズと呼ばれる異能力者を生み出すことで、人を喰らう“徒”を討ち、この世と“紅世”のバランスを保とうと戦いを繰り広げています。
